臨床試驗是新藥研發的必經階段，試驗的成敗直接影響藥物在人體中療效的探索，是研究藥物能否最終成功轉化，如何提高臨床試驗的質量和效率是關鍵要點。在第六屆CSCO腫瘤支持與康復治療學術年會（SCRC）暨第十九屆全國癌癥康復與姑息醫學大會上，《醫師報》特別邀請山東省腫瘤醫院孫玉萍教授為我們撥云見日，從Ⅰ期臨床試驗開展的要素闡釋山東省腫瘤醫院Ⅰ期臨床研究質效兼顧的經驗。

把握新藥研發樞紐，Ⅰ期臨床研究中心落地山東省腫瘤醫院

近年來我國新藥研發進入快車道，臨床試驗至關重要，其中Ⅰ期臨床試驗是新藥研發進程的樞紐，是藥物首次在人體應用，探索初步的臨床藥理學及人體安全性評價的試驗，旨在觀察人體對新藥的耐受程度和藥代動力學，確定不良反應和安全劑量范圍，為制定給藥方案提供依據。

在國家鼓勵藥物創新研發的政策支持下，山東省腫瘤醫院以實現臨床科研型醫院發展、打造國際一流的Ⅰ期臨床研究中心為目標，由于金明院士親自掛帥，全面布局，整合雄厚的基礎研究平臺、豐富的臨床資源及優秀的研究團隊，于2021年4月19日正式成立了符合規范的Ⅰ期臨床研究中心（圖1），經過兩年多的建設，逐漸建成了完善規范的質量管理體系、安全防控體系和培訓體系，實現了一體化、全鏈條的臨床研究管理，成為國家腫瘤新藥臨床研究的孵化器和加速器，推進國產藥物上市，推動新藥走向國際。

圖1 山東省腫瘤醫院I期臨床研究中心揭牌

優化流程兼顧質量把控，多方協作共建Ⅰ期臨床試驗

臨床試驗環環相扣，優化流程、把控質量是順利開展臨床試驗的重要原則。為了提高試驗效率，山東省腫瘤醫院建立覆蓋所有環節的綠色通道，實行負責人直接對接制度，及時解決試驗過程出現的各項問題；實現靈活高效的時間安排，例如項目調研一般當天完成，項目審核隨時進行，通常項目初審至終審完成時間約2~3天，倫理審核與合同制定等同步進行，7天內可完成；院內所有參與項目的科室和部門，積極性高、執行力強，極大提高了獲得藥物臨床試驗批件速度，縮短了試驗流程時間。

在質量把控方面，山東省腫瘤醫院開設了獨立的Ⅰ期臨床試驗中心病房，配備了國際先進的、符合《藥物臨床試驗質量管理規范》的軟硬件設施，組建了一支有豐富臨床試驗經驗的研究團隊，專門收治參與Ⅰ期臨床試驗的受試者。

當前中心研究團隊有9名研究者，其中3名主任醫師，學歷上有7名是博士和博士后，資歷最淺的研究者也有三年以上的臨床經驗，團隊還有13名專職研究護士，3名專職科室質控人員，1名藥品管理人員，均具有強烈的責任感、優秀的學習能力和綜合管理能力。此外，在主要研究者（PI）的安排上，醫院會根據申辦方的推薦，選擇至少有5年以上臨床研究經驗的研究者，并根據研究者的興趣及項目所需的研究對象合理調配。在部分的項目中，醫院也會根據項目的需求實施雙PI負責制，由專職研究人員和其他科室研究者共同擔任PI，以保障臨床試驗高質量完成。

高質量高效率完成一個臨床試驗，除了流程優化、質量把控外，仍需研究中心、申辦方醫藥研發外包企業（CRO）、受試者等多方協作，以保障試驗的順利進展。

山東省腫瘤醫院Ⅰ期臨床研究中心承接項目時，綜合審查方案科學性、倫理性及可操作性。例如劑量爬坡試驗，其樣本采集和檢查的時間窗設置通常較窄，表面上可行性高，然而可操作性不高，臨床試驗容易超窗。

同時，中心十分注重方案的培訓，所有參與臨床試驗的人員均需積極認真地討論并學習方案。在實施過程中，中心與研究人員保持密切溝通，跟進方案進展，解決方案中存在的任何問題，并及時開展前沿知識及安全防控知識相關培訓。

而在招募受試者時，為了更準確把控臨床試驗數據的可靠性，本中心根據新藥的特點及方案的要求嚴格篩選受試者，保證受試者充分知情，在用藥過程中與受試者保持密切聯系，觀察受試者對藥物的療效反應和心理狀態，以減少試驗過程脫落，提高受試者用藥安全性和獲益程度。

在不良反應（AE）的管理上，中心極為重視，尤其觀察使用低劑量患者是否出現不良反應，例如心臟毒性、腦毒性、眼毒性、肺毒性等方面的安全信號，若出現則及時進行各方溝通討論，對后續方案分析優化。

此外，在臨床試驗過程中，利用新興的科技手段和數據分析工具大有裨益，例如機器學習可更高效、更高質量地來保證臨床試驗的實施。目前中心已實施臨床試驗的電子管理系統，并持續完善我們試驗相關的信息化建設。

Ⅰ期臨床試驗難點主要在于是首次人體試驗，仍有許多未知問題等待探索，而患者們也易對獲益與風險并存的Ⅰ期臨床試驗持觀望態度。然而隨著對癌癥分子生物學認識的不斷加深，針對不同分子治療靶點的研究也在不斷取得重大進展，如單克隆抗體、小分子靶向藥物、免疫治療藥物（靶向免疫檢查點）等，極大改進了試驗設計的目的和方式，相比以往傳統的藥物療效和安全性更好，參與Ⅰ期臨床試驗的受試者也從貢獻者轉化為受益者。

臨床研究表明，近20年來，Ⅰ期臨床試驗中受試者的總體緩解率和臨床獲益率均極為顯著地提高，總體緩解率從9.6%（95%CI：8.7-10.6）提高至18.0%（95%CI：15.7-20.5）（p＜0.0001），臨床獲益率從48.3%（95%CI：46.8-49.9）提高至61.9%（95%CI：58.9-64.8）（p＜0.0001）（圖2 ）。

圖2 2000-2019年Ⅰ期臨床試驗受試者緩解率變化曲線

孫玉萍教授總結

臨床試驗是新藥研發的關鍵步驟，其順利開展需綜合考慮各方面因素，包括初始調研、項目承接、立項、倫理審查、項目啟動、受試者入組、AE管理等，需優化流程，把控質量以提升臨床試驗質量和效率。征程萬里風正勁，山東省腫瘤醫院將賡續前行，普惠更多患者。

專家簡介

孫玉萍 教授 山東省腫瘤醫院1期臨床研究中心主任、大內科主任

中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事

山東省醫學會精準醫學分會候任主任委員

山東省抗癌協會肺癌分會候任主任委員

山東省免疫與醫藥生物技術學會轉化醫學分會主任委員

山東省醫學會腫瘤學分會副主任委員

享受國務院特殊津貼專家

山東省泰山學者特聘專家

山東省有突出貢獻中青年專家

參考文獻：

1. Chihara D, et al. Early drug development in solid tumours: analysis of National Cancer Institute-sponsored phase 1 trials. Lancet. 2022 Aug 13;400(10351):512-521.

本欄目鳴謝單位：齊魯制藥

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